El 18 de abril de 1506, sábado después de Pascua, el papa Julio II (1503-1513) colocó la primera piedra de la nueva basílica de San Pedro en el emplazamiento del actual pilar de Santa Verónica, que en aquella época se encontraba fuera de la antigua iglesia constantiniana y medieval, a la izquierda del ábside.
Según la descripción del maestro de ceremonias Paride de Grassis, el Papa descendió a la profunda fosa de los cimientos (7,45 m) por una escalera instalada para la ocasión, vestido con hábito pontifical. Tras una breve ceremonia, el pontífice colocó la primera piedra de mármol de la nueva basílica, y depositó en el terreno un recipiente de terracota con doce medallas modeladas por Cristoforo Foppa, conocido como Caradosso, para conmemorar la fundación del edificio.
Comenzaba así una aventura artística y espiritual sin precedentes que duraría más de un siglo, a través de veinte pontificados. Aunque adoptaron de vez en cuando proyectos y soluciones arquitectónicas diversas, los papas del Renacimiento nunca quisieron apartarse de la tradición anterior, que situaba la tumba de San Pedro en el centro de la Basílica. Para la realización del majestuoso edificio recurrieron al trabajo de algunos de los arquitectos más famosos del Renacimiento, como Fray Giovanni Giocondo (1433-1515), Rafael Sanzio (1483-1520), Giuliano da Sangallo (1445-1516), Antonio da Sangallo (1485-1586), Baldassarre Peruzzi (1481-1536), Miguel Ángel Buonarroti (1475-1564), Jacopo Barozzi da Vignola (1507-1573), Giacomo della Porta (1533-1602) y Carlo Maderno (1556-1629). Este último completó la basílica erigiendo la fachada entre 1608 y 1612. En el siglo XVII, Gian Lorenzo Bernini (1598-1680) se encargó de la grandiosa plaza de San Pedro, mientras que importantes decoraciones del interior de la basílica datan del siglo XVIII.
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